La série est centrée sur une grande famille de 99 dalmatiens dont le nom commence par la lettre "D" et leurs parents, Doug et Dalila, dont le dernier est un descendant de Pongo et Perdita. Ils laissent souvent les frères et sœurs aînés, Dylan et Dolly, en charge alors qu'ils sont occupés au travail. Ils vivent seuls au 101, rue des Dalamtiens, situé à Camden Town, à Londres au XXIe siècle, sans surveillance humaine, leur propriétaire, Dodie Smith, une milliardaire excentrique, leur a laissé sa maison pour aller vivre sur une île..