Les enquêtes du NCIS dans la Big Easy, une ville de la Nouvelle-Orléans connue pour sa musique, le divertissement et la décadence. Menée par Dwayne Pride, dit "le King", l’équipe se compose de Christopher LaSalle, un agent spécial qui travaille très dur, mais aussi de la charismatique Meredith Brody, transférée depuis peu, et à la recherche d’un nouveau départ. Pour les aider, le Dr Loretta Wade, aussi excentrique qu’intelligente, intervient en tant que médecin légiste. Cette ville haute en couleurs, abrite également un côté sombre ….