Megamind est le superméchant le plus génial de toute l'histoire de l'humanité. Et le pire loser aussi... Depuis des années, il essaie par tous les moyens de conquérir Metro City. En vain : chacune de ses tentatives est mise en échec par l'invincible Metro Man, et tourne à la farce. Jusqu'au jour où Megamind tue Metro Man ! Mais un superméchant a besoin d'un superhéros pour se sentir exister et avoir un but dans la vie. Megamind a donc l'idée de se fabriquer un nouvel adversaire : Titan, encore plus grand, plus fort et plus héroïque que le précédent. Problème : Titan découvre vite que c'est bien plus drôle d'être un méchant que de protéger les hommes. Et encore plus amusant de détruire le monde que de le diriger... Pris au piège, Megamind réussira-t-il à vaincre sa diabolique création ? À devenir le héros inattendu de sa propre histoire ?